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貼敷類醫(yī)療器械中17種化學(xué)藥物
識(shí)別及含量測(cè)定補(bǔ)充檢驗(yàn)方法
1 適用產(chǎn)品范圍
本方法適用于以物理升溫、物理退熱、穴位壓力刺激或者磁場(chǎng)作用等原理的貼敷類醫(yī)療器械。品名舉例:遠(yuǎn)紅外治療貼、醫(yī)用冷敷貼、醫(yī)用退熱貼、冷敷凝膠、磁療貼、穴位壓力刺激貼等。
本方法不適用于以鐵粉氧化升溫致熱為工作原理的熱療貼、熱灸貼等產(chǎn)品。
2 規(guī)范性引用文件
下列文件對(duì)于本文件的應(yīng)用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,僅注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改單)適用于本文件。
GB/T 6682 分析實(shí)驗(yàn)室用水規(guī)格和試驗(yàn)方法。
3 通則
3.1本方法中的室溫,如無(wú)特殊規(guī)定,應(yīng)為10 ℃~30 ℃。
3.2本方法中試驗(yàn)用水應(yīng)符合GB/T 6682的要求。
3.3本方法中所用容器如無(wú)特殊規(guī)定,應(yīng)為硅硼酸鹽玻璃容器。
3.4本方法中所涉及的量取,應(yīng)使用符合相應(yīng)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的準(zhǔn)確度要求的移液管量取。
4 測(cè)定方法
4.1 概述
高效液相色譜儀的二極管陣列檢測(cè)器(DAD)能夠進(jìn)行全波長(zhǎng)掃描,靈敏度較高,且應(yīng)用普遍、易于操作。高分辨的一級(jí)(MS)、二級(jí)質(zhì)譜(MS2)數(shù)據(jù)能夠給出更加準(zhǔn)確可靠的結(jié)構(gòu)信息。本方法采用高效液相色譜法(HPLC)進(jìn)行初篩,高分辨液質(zhì)聯(lián)用法(HRMS/MS)或等效的液質(zhì)聯(lián)用法進(jìn)行驗(yàn)證,驗(yàn)證后的陽(yáng)性樣品采用高效液相色譜法(HPLC)進(jìn)行含量測(cè)定。
4.2 供試液的制備
取樣品1貼,撕開(kāi)不粘層,展開(kāi),貼在定量濾紙上,用剪刀裁去多余濾紙,然后將樣品剪成0.5 cm×0.5 cm的小片,置于150 mL燒瓶中,加入甲醇適量將樣品完全浸沒(méi),70 ℃回流兩次,每次2 h。將浸提液轉(zhuǎn)移至100 mL容量瓶中,用少量甲醇洗滌樣品三次,合并洗滌液至容量瓶中,用甲醇定容至刻度,搖勻。取上述溶液經(jīng)0.2 μm微孔濾膜過(guò)濾后作為供試液,必要時(shí)可進(jìn)行適當(dāng)倍數(shù)的稀釋。
4.3高效液相色譜法
4.3.1 儀器與試劑
4.3.1.1 儀器
高效液相色譜儀,配有二極管陣列檢測(cè)器。
4.3.1.2 試劑
a)甲醇:色譜純,CAS# 67-56-1;
b)乙腈:色譜純,CAS# 75-05-8;
c)磷酸:分析純,CAS# 7664-38-2;
d)17種藥物信息見(jiàn)表1。
表1 17種藥物信息
編號(hào) |
名稱 |
CAS號(hào) |
分子式 |
1 |
氨基比林 |
58-15-1 |
C13H17N3O |
2 |
甲氧芐啶 |
738-70-5 |
C14H18N4O3 |
3 |
對(duì)乙酰氨基酚 |
103-90-2 |
C8H9NO2 |
4 |
潑尼松 |
53-03-2 |
C21H26O5 |
5 |
氫化可的松 |
50-23-7 |
C21H30O5 |
6 |
地塞米松 |
50-02-2 |
C22H29FO5 |
7 |
水楊酸甲酯 |
119-36-8 |
C8H8O3 |
8 |
醋酸潑尼松 |
125-10-0 |
C23H28O6 |
9 |
醋酸可的松 |
50-04-4 |
C23H30O6 |
10 |
酮洛芬 |
22171-81-5 |
C16H14O3 |
11 |
萘普生 |
22204-53-1 |
C14H14O3 |
12 |
醋酸地塞米松 |
1177-87-3 |
C24H31FO6 |
13 |
保泰松 |
50-33-9 |
C19H20N2O2 |
14 |
氟比洛芬 |
5104-49-4 |
C15H13FO2 |
15 |
布洛芬 |
15687-27-1 |
C13H18O2 |
16 |
吲哚美辛 |
53-86-1 |
C19H17ClNO4 |
17 |
雙氯芬酸鈉 |
15307-79-6 |
C14H10Cl2NNaO2 |
4.3.2藥物對(duì)照品儲(chǔ)備溶液的配制
分別取4.3.1.2中17種藥物對(duì)照品各約10 mg,精密稱定,置10 mL棕色容量瓶中,加入甲醇溶解后定容,搖勻,配制成濃度為1 mg/mL的藥物對(duì)照品儲(chǔ)備溶液。
4.3.3高效液相色譜條件(推薦)
4.3.3.1色譜柱:XBridge BEH Shield RP18 2.5 μm 4.6×150 mm,或其他等效色譜柱。
4.3.3.2柱溫:35 ℃,樣品室溫度:10 ℃;
4.3.3.3流速:1 mL/min;
4.3.3.4檢測(cè)波長(zhǎng):220 nm,掃描范圍:190 nm~400 nm;
4.3.3.5進(jìn)樣量:10 μL。
4.3.3.6流動(dòng)相:A(pH 3.0的磷酸水溶液) B(甲醇:乙腈 1:1),梯度條件見(jiàn)表2。
表2 HPLC法流動(dòng)相梯度條件
時(shí)間(min) |
A(%) |
B(%) |
0 |
94 |
6 |
8 |
45 |
55 |
20 |
45 |
55 |
25 |
10 |
90 |
26 |
10 |
90 |
26.5 |
94 |
6 |
30 |
94 |
6 |
4.3.4系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)
4.3.4.1 分離度
取4.3.2中17種藥物對(duì)照品儲(chǔ)備溶液各0.1 mL于10 mL容量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,制成濃度為10 mg/L的混合對(duì)照溶液,取10 μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖,17種對(duì)照品的色譜峰與相鄰色譜峰之間的分離度應(yīng)大于1.5。
4.3.4.2 靈敏度
取4.3.2中17種藥物對(duì)照品儲(chǔ)備溶液適量,分別用甲醇稀釋至表3中“檢出限(LOD)”的濃度,取10 μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖,17種對(duì)照品的色譜峰信噪比(S/N)均應(yīng)大于3:1。
表3 17種藥物靈敏度要求
編號(hào) |
名稱 |
檢出限LOD (mg/L) |
1 |
氨基比林 |
1.5 |
2 |
甲氧芐啶 |
0.2 |
3 |
對(duì)乙酰氨基酚 |
0.2 |
4 |
潑尼松 |
0.2 |
5 |
氫化可的松 |
0.2 |
6 |
地塞米松 |
0.2 |
7 |
水楊酸甲酯 |
0.5 |
8 |
醋酸潑尼松 |
0.5 |
9 |
醋酸可的松 |
0.5 |
10 |
酮洛芬 |
0.2 |
11 |
萘普生 |
0.05 |
12 |
醋酸地塞米松 |
0.5 |
13 |
保泰松 |
0.5 |
14 |
氟比洛芬 |
0.5 |
15 |
布洛芬 |
0.5 |
16 |
吲哚美辛 |
0.5 |
17 |
雙氯芬酸鈉 |
0.2 |
4.4高分辨液質(zhì)聯(lián)用法
4.4.1 儀器與試劑
4.4.1.1 儀器
高分辨液質(zhì)聯(lián)用儀
4.4.1.2 試劑
a)甲醇:質(zhì)譜純,CAS# 67-56-1;
b)乙酸銨:質(zhì)譜純,CAS# 631-61-8;
c)17種藥物對(duì)照品同4.3.1.2 d)。
4.4.2對(duì)照品溶液配制
同4.3.4.1中濃度為10 mg/L的混合對(duì)照溶液配制。
4.4.3色譜條件(示例)
4.4.3.1色譜柱:Hypersil Gold 100×2.1 mm 1.9 μm,或其他等效色譜柱。
4.4.3.2 柱溫:40 ℃,樣品室溫度:10 ℃;
4.4.3.3 流速:0.2 mL/min;
4.4.3.4 檢測(cè)波長(zhǎng):220 nm;
4.4.3.5進(jìn)樣量:2 μL。
4.4.3.6 流動(dòng)相:A(10 mmol/L乙酸銨的水溶液) B(甲醇),梯度條件見(jiàn)表4。
表4 HPLC-HRMS/MS法流動(dòng)相梯度條件
時(shí)間(min) |
A (%) |
B (%) |
0 |
90 |
10 |
1 |
90 |
10 |
7 |
5 |
95 |
11 |
5 |
95 |
12 |
90 |
10 |
15 |
90 |
10 |
4.4.4質(zhì)譜條件(示例)
4.4.4.1 儀器型號(hào):Themo Q-Exactive Focus型高分辨液質(zhì)聯(lián)用儀。
4.4.4.2 離子源:ESI 掃描模式:正負(fù)切換;
4.4.4.3 鞘氣:30 arb 輔助氣:8 arb 吹掃氣:0 arb;
4.4.4.4 電噴霧電壓:3.0 kV;
4.4.4.5 毛細(xì)管溫度:320 ℃;
4.4.4.6 傳輸透鏡電壓:55.0 %;
4.4.4.7 輔助氣加熱溫度:300 ℃;
4.4.4.8 17種藥物測(cè)定參數(shù)見(jiàn)表5。
表5 17種藥物檢測(cè)模式、二級(jí)能量及碎片離子
編號(hào) |
名稱 |
檢測(cè) 模式 |
m/z |
碎片信息 |
能量(NCE) |
1 |
氨基比林 |
﹢ |
232.1444 |
113*,139,187,217 |
20 |
2 |
甲氧芐啶 |
﹢ |
291.1452 |
123*,201,245,261,275 |
50 |
3 |
對(duì)乙酰氨基酚 |
﹢ |
152.0706 |
65,92,110*,134 |
50 |
4 |
潑尼松 |
﹢ |
359.1853 |
147*,237,313,341 |
25 |
5 |
氫化可的松 |
﹢ |
363.2176 |
97,121*,173,267,309,327,345 |
25 |
6 |
地塞米松 |
+ |
393.2072 |
147,237,319,337,355*,373 |
15 |
7 |
水楊酸甲酯 |
﹣ |
151.0390 |
75,91*,93,119,121 |
60 |
8 |
醋酸潑尼松 |
﹢ |
401.1959 |
147,237,295*,313,341,383 |
18 |
9 |
醋酸可的松 |
﹢ |
403.2115 |
101,163 *,325,343,361 |
25 |
10 |
酮洛芬 |
﹢ |
255.1017 |
105,177,209* |
21 |
11 |
萘普生 |
﹢ |
231.1017 |
170,185* |
20 |
12 |
醋酸地塞米松 |
﹢ |
435.2177 |
147,237,309,397*,415 |
15 |
13 |
保泰松 |
﹢ |
309.1598 |
120,146,160 *,211 |
35 |
14 |
氟比洛芬 |
- |
243.0817 |
199* |
20 |
15 |
布洛芬 |
﹣ |
205.1223 |
159* |
10 |
16 |
吲哚美辛 |
﹣ |
356.0684 |
111,297,312* |
10 |
17 |
雙氯芬酸鈉 |
﹣ |
294.0094 |
250* |
10 |
注:*為基峰
4.5藥物識(shí)別及其含量測(cè)定
取4.2制備的供試液及4.3.4.1制備的10 mg/L的混合對(duì)照溶液,按照4.3.3的方法進(jìn)樣分析。將二者結(jié)果進(jìn)行對(duì)比,以保留時(shí)間(tR)及190 nm~400 nm的紫外光譜圖一致性作為初篩依據(jù)。
取可能含有藥物的供試液及相應(yīng)藥物對(duì)照品溶液,按照4.4.3、4.4.4的方法進(jìn)樣分析。將供試液與對(duì)照品溶液的母離子及碎片離子信息進(jìn)行對(duì)比,二者一致則確認(rèn)該樣品中含有相應(yīng)的藥物成分。
取4.3.2中陽(yáng)性樣品中所含藥物的對(duì)照品儲(chǔ)備溶液,配制成系列濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液,按照4.3.3的方法進(jìn)樣分析。繪制濃度-峰面積標(biāo)準(zhǔn)曲線,根據(jù)峰面積計(jì)算樣品中藥物的量。圖1給出了17種藥物的典型色譜圖。
圖1 17種藥物典型色譜圖
4.6其他藥物識(shí)別方法
本方法中給出了17種藥物的識(shí)別和含量測(cè)定方法,如關(guān)注其他可能添加的藥物,也可采用經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證的方法進(jìn)行分析。
5 結(jié)果判定
供試液中不得檢出上述17種藥物成分(檢出限見(jiàn)表3)。
起草單位:山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗(yàn)研究院
復(fù)核單位:深圳市藥品檢驗(yàn)研究院
安徽省食品藥品檢驗(yàn)研究院
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